科学家在研究某种罕见疾病的治疗方法时，可能会从不同角度出发，提出多种新方案，如新的药物组合、基因疗法或是通过改变生活方式。对于阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)来说，为解决C5抑制剂无法有效控制血管外溶血的问题，KP104——一种具有同时调节补体系统终末和替代激活途径的双功能生物药，也有望通过单药治疗达到良好的效果。该药物在美国血液年会(ASH)年度大会中汇报的2期临床研究中期结果展现了不俗的前景，一起来看看吧!
图源：ASH官网
研究背景
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种罕见且危及生命的血液系统疾病，其特征是通过终末途径和旁路途径补体激活介导的血管内和血管外溶血。目前PNH的治疗方案仅限于解决单一补体途径，其中C5终末途径抑制剂无法解决血管外溶血，而患者使用C3抑制剂时可能会面临出现危及生命的突破性溶血的风险。KP104是一种创新的融合蛋白，由人源化抗C5抗体和补体调节因子H的功能域组成，可抑制终末途径和旁路途径的激活。
纳入状况
该研究的第一部分由三个队列组成，每个队列招募6名未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者进行临床研究。
研究方法
治疗分为两个阶段，包括12或13周KP104给药方案的初始治疗期，随后是9个月的延长治疗期。每个队列的具体给药方案如下：第 1 组：1,200 mg IV(第1天)+720 mg SC QW(从第8天开始)第 2 组：2,400 mg IV(第1天)+1,920 mg SC Q2W(从第8天开始)第 3 组：3,600 mg IV(第1天)+2,880 mg SC Q2W(从第8天开始)(IV：静脉注射，SC：皮下注射，QW：每周一次，Q2W：每两周一次)
研究结果
包括截止2023年7月完成16/17周治疗的15名患者的数据：队列1和队列2各6名患者，队列3中3名患者。 这些患者研究前12个月平均需要3次输血，9名患者先前被诊断患有再生障碍性贫血(AA)。基线平均血红蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)水平分别为7.0(±1.5)g/dL和1,824(±512)U/L。治疗后，患者病情均有明显改善：●平均血红蛋白水平增加4.9(±1.7)g/dL、5.8(±1.6)g/dL和5.8(±2.8)g/dL●平均LDH水平降低88.0(±3.67)%、83.5(±7.45)%和89.5(±4.05)%●9/15(60%)患者的血红蛋白水平达到≥12g/dL(队列1、2和3分别为3/6、5/6和1/3)，并且所有15名患者的LDH水平均低于1.5倍正常上限值。●接受KP104治疗后，15名患者均未需要输血或出现任何血栓栓塞事件。●FACIT疲劳评分显著增强，平均增加了13.8(±7.91)、12.8(±9.15)和9.3(±10.69)(备注：以上数据顺序均为队列1、队列2、队列3)
图源：ASH官网
安全性分析
KP104的安全性良好，没有导致药物停药或研究退出的严重不良事件或治疗中出现的不良事件。10/15(67%)患者报告至少有一种没有剂量依赖性的轻度或中度不良事件。最常见的包括短暂的注射部位硬结、头痛和COVID-19感染。在最低剂量组中观察到的一次临床突破性溶血与胃肠炎同时发生，在额外剂量后很快得到解决。
实验结论
KP104有效性和安全性良好，数据表明双功能抑制剂可以正确解决当前与单一补体途径抑制剂相关的治疗差距，从而有可能消除患者对繁琐且昂贵的联合疗法的需求。
综上所述，目前针对PNH的治疗已经不满足于通过C5抑制剂有效延长患者寿命。在使患者有极高生活质量的前提下有效延长寿命才是现在想达成的目标，这个目标也驱使着相关治疗手段的研发，相信在激烈的角逐中，方便有效且价格合理的治疗最终会给患者带来极大益处。
参考文献：
[1]Notaro R, Luzzatto L. Breakthrough Hemolysis in PNH with Proximal or Terminal Complement Inhibition. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):160-166.
[2]KP104, a Bifunctional C5 Antibody/Factor H Fusion Protein, Effectively Controls Both Intravascular and Extravascular Hemolysis: Interim Results from a Phase 2 Study in Complement Inhibitor-Naïve PNH Patients(clinicaltrials.gov; NCT05476887)
